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癌细胞的新陈代谢和普通细胞有根本性的不同,早在1920年Warburg就发现了这个现象,然而瓦氏效应直到2010年左右才得以应用在癌症检测上。什么是瓦氏效应?PET Scan的原理是什么?癌细胞和普通细胞在新陈代谢上为什么不一样?

癌细胞的十大特点

  1. 生长信号能自给自足,不需要外界刺激
  2. 对于抗生长信号不敏感, 外界信号无法阻止癌细胞生长
  3. 逃避细胞凋亡,不死
  4. 有无限复制的潜力
  5. 持续血管生长给癌细胞提供养料
  6. 入侵别的组织,转移
  7. 细胞能量异常,获取能量的方式和普通细胞不一样
  8. 基因组不稳定,容易突变
  9. 避免免疫系统摧毁癌细胞
  10. 炎症进一步加强癌细胞
    癌细胞 = 不受控制的生长 = 提供能量的养料 + 组织


什么是癌细胞的新陈代谢

简单的来说就是癌细胞的食物,癌细胞用来获取养料的来源。普通细胞的养料是葡萄糖(glucose),葡萄糖经过糖酵解(glycolysis)变成丙酮酸(pyruvate),再通过三羧酸循环(TCA)和有氧磷酸化(oxidative phosphorylation)产生大量ATP,也就是细胞的能量;在无氧的情况下,丙酮酸会通过无氧糖酵解(anaerobic glycolysis)直接产生乳酸(lactate),这样生产出来的ATP很少,效率很低。

然而癌细胞获取ATP的方式和普通细胞不同,即使在有氧的情况下,癌细胞还是会通过非常低效的无氧糖酵解产生能量,这种现象被称为瓦氏效应(Warburg’s Effect)。有意思的是Warburg早在1920年左右就发现了这种现象,并在1931年拿到了诺贝尔生理学奖,然而直到近100年后的2000年附近瓦氏效应才重新回到人们的视线中,并根据这个现象研发出了一系列抗癌药物。

瓦氏效应为什么这么重要?

通过瓦氏效应,人们发现癌细胞的新陈代谢和普通细胞是完全不同的。癌细胞和其他快速增殖的细胞(比如免疫系统中被激活了的T细胞)都在用一种效率很低的方式快速增殖。

在今天,瓦氏效应的临床应用包括PET癌症检测,能够简单直观地检测癌症疗法的疗效。由于癌细胞产生能量的方式非常低效,癌细胞就需要大量葡萄糖来保证能量来源。PET scan本质上就是检测身体里哪部分组织吸收了特别大量的葡萄糖。在PET scan之前会先给病人注射放射性标记过的葡萄糖,这种葡萄糖不会进入三羧酸循环,所以会堆积在吸收了很多葡萄糖的组织里,并最终排出体外。所以在PET scan中这种放射性标记的葡萄糖就会亮起来,或者呈现一片阴影。然而PET scan的短板就在于我们的身体还有其他需要消耗大量葡萄糖的正常器官和细胞,比如脑子,比如感染发炎之后被激活的免疫细胞,所以PET scan不适用于脑癌的检测,如果身体有炎症的话也有误诊的可能性,因此PET scan是不能确诊癌症的,只能结合其他检验手段才能确诊。

举一个栗子,在美剧《绝命毒师》里,老白在肺癌化疗之后去医院用PET scan复查,走出检查室的时候瞄到片子上自己的肺部有一大块阴影,以为是自己的肿瘤扩散了,在见过医生后才知道原来化疗非常成功,片子上的阴影其实是肺炎导致的。

癌细胞如何改变葡萄糖的应用?

在众多信号通路中,PI3K/AKT通路可以在不同步骤里控制癌细胞葡萄糖的摄入。

首先从葡萄糖进入细胞开始,AKT可以促进AS160的磷酸化(phosphorylation),也就是说在AS160蛋白上加一个磷酸基团。磷酸化后的AS160能促进带有GLUT4葡萄糖转运蛋白的囊泡移动到细胞表面,说人话就是带磷酸基团的AS160能把装着GLUT4的小泡泡挪到细胞表面,然后细胞膜上就会多一些GLUT4,最终导致细胞能获取更多葡萄糖。

PI3K信号通路里的PDK1还能组织丙酮酸进入三羧酸循环。PDK1可以把PDH磷酸化,PDH的作用是把丙酮酸变成乙酰辅酶A(acetyl CoA),乙酰辅酶A再通过三羧酸循环产生能量ATP。磷酸化的PDH就失去了这个作用,所以阻止了效率更高的ATP产出,转而进行低效率的无氧糖酵解。所以从这个角度来说,PDK1是驱动瓦氏效应最最重要的一步。

如果癌细胞把葡萄糖都转化成了乳酸,那癌细胞怎么生成其他细胞分裂所需的东西呢?

答案是anaplerosis,好像没有找到明确对应的中文翻译,应该是回补反应。三羧酸循环的作用不仅仅是生产能量,还可以通过摄入其他不同的氨基酸产生细胞分裂所需要的分子。举个栗子,谷氨酰胺(glutamine)不是人体必需的氨基酸,因为谷氨酰胺可以从葡萄糖合成而来,但淋巴肿瘤细胞却有“谷氨酰胺成瘾”现象,因为所有的葡萄糖都被用来低效生成ATP作为能量了,癌细胞不仅需要大量葡萄糖,还需要大量谷氨酰胺,谷氨酰胺进入三羧酸循环之后还会被加工成为谷氨酸。

研究人员还发现,Myc的过量表达和淋巴癌的低存活率相关,Myc蛋白可以增加谷氨酰胺转运蛋白的表达,让更多的谷氨酰胺进入细胞内部,还可以增加谷氨酰胺酶(GLS)的表达,GLS的作用是把谷氨酰胺转化为谷氨酸。

小结

总的来说,癌细胞的新陈代谢有别于正常细胞,用一种很低效的方式消耗大量葡萄糖和谷氨酰胺以达到大量增殖的目的。PET scan就利用了癌细胞的这种特性,检测肿瘤的治疗效果。